How Are Capsules Made? En komplett guide til produksjon av gelatinkapsler

Hvordan kapsler lages: Det direkte svaret

Kapsler - spesielt gelatinkapsler - produseres gjennom en dyppestøpingsprosess der presisjonskonstruerte pinner i rustfritt stål nedsenkes i en temperaturkontrollert gelatinløsning, trekkes ut, tørkes, strippes, trimmes og sammenføyes for å danne det ferdige skallet. Denne prosessen gjelder for harde gelatinkapsler (HGC) , som står for omtrent 70–75 % av alle kapsler produsert globalt. Myke gelatinkapsler (softgels) følger en annen roterende dyseinnkapslingsmetode hvor skallet og fyllmaterialet dannes samtidig.

Hele produksjonssyklusen for harde gelatinkapsler – fra stiftdypping til ferdig skall – tar vanligvis 45 til 50 minutter per batch-syklus på en moderne automatisert linje, med en enkelt produksjonsmaskin som er i stand til å produsere over 1 million kapselskall i timen. Å forstå denne prosessen er avgjørende for farmasøytiske produsenter, ernæringsmerker, sammensatte apotek og alle som kjøper eller vurderer kapselmaterialer.

Hva er en Gelatinkapsel og hvorfor dominerer det markedet

En gelatinkapsel er et skall hovedsakelig laget av gelatin - et protein avledet fra delvis hydrolyse av kollagen hentet fra dyrebein, skinn og bindevev, oftest fra storfe eller svin. Skallet løses opp i magevæsker inne 3 til 10 minutter , frigjør innholdet effektivt i fordøyelsessystemet.

Gelatinkapsler dominerer det farmasøytiske og kosttilskuddsmarkedet av flere målbare årsaker:

• De er kompatible med et bredt spekter av fyllmaterialer, inkludert pulver, pellets, granulat, minitabletter og væsker.
• De er kostnadseffektive - gelatinkapselskall koster omtrent $0,01 til $0,05 per enhet avhengig av størrelse og ordrevolum.
• De er anerkjent av alle større regulatoriske myndigheter, inkludert FDA, EMA og WHO, som GRAS (Generally Recognized As Safe) hjelpestoffer.
• Det globale harde kapselmarkedet ble verdsatt til ca USD 1,9 milliarder i 2022 og er anslått å vokse med en CAGR på rundt 7,2 % gjennom 2030.

To primære typer gelatinkapsler finnes i kommersiell produksjon: harde gelatinkapsler og myke gelatinkapsler. Produksjonsprosessene deres er fundamentalt forskjellige, og applikasjonene deres gjenspeiler disse forskjellene.

Råvarer som brukes i gelatinkapselproduksjon

Før du undersøker produksjonsprosessen, er det nødvendig å forstå inngangsmaterialene som direkte bestemmer skallkvalitet, oppløsningsytelse og overholdelse av regelverk.

Gelatin

Gelatin av farmasøytisk kvalitet som brukes i kapselproduksjon må oppfylle spesifikasjonene som er skissert i United States Pharmacopeia (USP), European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) og Japanese Pharmacopoeia (JP). Viktige kvalitetsparametre inkluderer:

• Blomstringsstyrke: Vanligvis 150–280 Bloom for harde kapsler; lavere Bloom-verdier (100–150) brukes for myke kapsler.
• Viskositet: Målt i millipascal-sekunder (mPa·s), typisk 30–60 mPa·s for harde kapselapplikasjoner.
• Fuktighetsinnhold: Ikke mer enn 15 % w/w i det ferdige tørre skallet.
• Tungmetaller: Må ikke overstige 50 ppm (USP-spesifikasjon).

Myknere

Rene gelatinskall ville være for sprø for praktisk håndtering. Myknere tilsettes for å introdusere fleksibilitet. For harde kapsler holdes myknerinnholdet minimalt (under 1–2 %). For myke gelatinkapsler er myknerkonsentrasjonen mye høyere - vanligvis 20–30 % av skallformuleringen . Den vanligste mykneren er glyserin, med sorbitol brukt i fuktighetssensitive applikasjoner.

Fargestoffer og opasitetsmidler

Titandioksid brukes som opasitet for å forhindre lysnedbrytning av lysfølsomme fyllmaterialer. Godkjente fargestoffer (FD&C fargestoffer, jernoksider, naturlige pigmenter som annatto eller karmin) inkorporeres i gelatinløsningen før dypning. Et enkelt kapselskall kan inneholde 0,01 % til 2 % vekt/vekt titandioksid avhengig av nødvendig opasitetsnivå.

Vann

Renset vann (oppfyller USP eller Ph. Eur. standarder) er det primære løsningsmidlet for gelatinoppløsning. Gelatinløsningen som brukes ved dypping inneholder vanligvis 30–40 % w/w gelatinfaststoffer oppløst i vann , holdt ved 50–60 °C for å holde løsningen ved passende viskositet for dypping.

Konserveringsmidler (der det er aktuelt)

Noen produsenter tilsetter antimikrobielle konserveringsmidler med lav konsentrasjon som svoveldioksid (SO₂) til gelatinmassen for å forhindre mikrobiell forurensning under behandlingen. Det tillatte nivået i ferdig gelatin er typisk ikke mer enn 50 mg/kg per Ph. Eur. spesifikasjoner.

Trinn-for-trinn: Hvordan harde gelatinkapsler er laget

Produksjonen av harde gelatinkapselskall følger en tett kontrollert sekvens av trinn. Hver fase skjer innenfor en dedikert del av en automatisert kapselfremstillingsmaskin (som de som produseres av Capsugel, ACG eller Qualicaps). Her er en detaljert oversikt over hvert trinn:

Trinn 1 — Klargjøring av gelatinløsning

Gelatingranuler av farmasøytisk kvalitet veies og oppløses i renset vann ved bruk av et blandekar med kappe med kontrollert oppvarming. Løsningen bringes til 60–70°C under kontinuerlig omrøring i 2–4 timer til den er helt homogen. Fargestoffer, opasitetsmidler og eventuelle hjelpestoffer tilsettes i løpet av dette stadiet. Den endelige løsningen avgasses under vakuum for å fjerne luftbobler som ellers ville skapt hull i det ferdige skallet. Løsningen overføres deretter til en oppbevaringstank hvor temperaturen holdes på 50–55°C for å forhindre for tidlig geldannelse og samtidig opprettholde korrekt viskositet for dypping.

Trinn 2 — Forberedelse og dypping av pinnestang

Kjernen i produksjon av harde kapsler er dyppestøpeprosessen. Pinner i rustfritt stål eller messing – presisjonsmaskinert til de nøyaktige dimensjonene til hver kapselstørrelse (størrelse 000 til størrelse 5, med tilsvarende volum fra 1,37 ml ned til 0,13 ml) – er anordnet i stenger som holder hundrevis av pinner hver. Disse stiftstengene blir først rengjort, inspisert og forhåndssmurt med et slippmiddel (vanligvis et formsmøremiddel basert på cetrimid eller lignende midler) for å lette kapselfjerning.

Pinnestengene dyppes deretter i den temperaturkontrollerte gelatinløsningen. Dyppetanken opprettholdes kl 45–50°C for å sikre at gelatinen dekker pinnene jevnt. Kroppsstifter og hettestifter dyppes separat, da de har litt forskjellige dimensjoner - hetten har en marginalt større diameter for å la kroppen gli inn og låses under sammenføyning. Dyppedybde og uttakshastighet er nøyaktig kontrollert for å oppnå en jevn veggtykkelse på skallet 0,09 til 0,12 mm .

Trinn 3 — Rotasjon og drenering

Umiddelbart etter dyppet vendes pinnstengene og roteres sakte. Denne rotasjonen sikrer jevn fordeling av gelatinfilmen over hele pinneoverflaten, og forhindrer at den samler seg ved spissen. I løpet av denne fasen renner overflødig gelatin tilbake i dyppetanken, noe som reduserer materialavfall.

Trinn 4 — Tørking

De belagte pinnene passerer gjennom en serie tørkeovner hvor kondisjonert luft med nøyaktig kontrollert temperatur og fuktighet ledes over gelatinfilmen. Tørkeforhold er typisk 20–25°C med relativ luftfuktighet mellom 30–45 % . For rask tørking forårsaker sprekker; utilstrekkelig tørking gjør skjellene myke og klissete. Tørketunnelen på en moderne automatisert maskin kan være 30 til 50 meter i effektiv lengde , med flere temperatur- og fuktighetssoner, for å oppnå gradvis, jevn tørking. Dette stadiet tar vanligvis 30–40 minutter av total tunneloppholdstid.

Trinn 5 — stripping

Når den er tørket til riktig fuktighetsinnhold (vanligvis 13–16 % vekt/vekt på dette stadiet), fjernes de halvstive gelatinskallene mekanisk fra tappene ved å bruke gummistripekjever som griper og trekker skallet av uten forvrengning. Dette er et kritisk trinn - eventuelle uregelmessigheter i pinneoverflaten eller utilstrekkelig smøring vil forårsake riving eller forvrengning på dette tidspunktet.

Trinn 6 — Trimming

De strippede skjellene har en ujevn åpen ende (enden som var på spissen av tappen). Presisjonsroterende kniver trimmer hvert skall til nøyaktig spesifisert lengde. Hard gelatinkapselkapsel og kroppslengder er standard definert - for eksempel har en kapsel i størrelse 0 en kroppslengde på 18,0 mm og en hettelengde på 11,7 mm (omtrentlig standarddimensjoner; eksakte spesifikasjoner varierer fra produsent). Trimmingsnøyaktigheten er vanligvis innenfor ±0,3 mm.

Trinn 7 — Bli med

Trimmede kropper og hetter mates inn i en sammenføyningsdel hvor de er forhåndslåst: kroppen glir inn i hetten til en forhåndslåst posisjon, og holder dem sammen som tomme skall under håndtering og fyllingsoperasjoner. Forhåndslåste kapsler kan enkelt skilles fra fyllingsmaskiner for fylling, og deretter lukkes helt etter at fyllingen er fullført. Sammenføyningsmekanismen bruker føringer og kamfølgere for å skyve kroppen inn i hetten på en kontrollert dybde.

Trinn 8 — Kvalitetsinspeksjon og pakking

Ferdige tomme gelatinkapselskall passerer gjennom automatiserte inspeksjonssystemer utstyrt med kameraer og sensorer som oppdager synlige defekter - nålehull, doble vegger, sprekker, bulker og fargeinkonsekvenser. Avslagsprosentene på godt vedlikeholdte moderne linjer er vanligvis under 0,5 % . Aksepterte skjell er bulkpakket i polyposer i pappkartonger og lagret under kontrollerte forhold på 15–25°C og 35–65 % RF for å opprettholde skallets integritet i løpet av holdbarheten (vanligvis 3–5 år).

Standard gelatinkapselstørrelser og deres spesifikasjoner

Harde gelatinkapsler produseres i standardiserte størrelser, som hver tilsvarer en definert fyllvolumkapasitet. Å velge riktig størrelse er en kritisk formuleringsbeslutning.

Hvor myke gelatinkapsler er laget - en helt annen prosess

Myke gelatinkapsler (softgels) produseres ved hjelp av roterende dyse innkapslingsprosess , oppfunnet av Robert Pauli Scherer i 1933. I motsetning til produksjon av harde kapsler, danner softgel-prosessen skallet og kapsler inn fyllmaterialet samtidig i en kontinuerlig operasjon.

Formasjon av gelatinbånd

En varm gelatinmasse (som inneholder gelatin, mykner – typisk glyserin og/eller sorbitol med 20–30 % av tørr gelatinvekt – og vann) spres på avkjølte støpetromler for å danne kontinuerlige gelatinbånd med kontrollert tykkelse, typisk 0,5 til 1,2 mm tykk . To bånd dannes samtidig - ett for hver halvdel av kapselen.

Roterende dyseinnkapsling

De to gelatinbåndene mates fra motsatte sider inn i en roterende dysemekanisme som består av to motroterende dysevalser. Når båndene konvergerer ved dysene, injiseres fyllmateriale (væske, suspensjon eller pasta) fra en fyllepumpe gjennom en kileformet injeksjonsmekanisme plassert mellom båndene. Dysene stempler og forsegler gelatinen rundt fyllmaterialet ved hjelp av varme og trykk - vanligvis 37–40°C ved dysens overflate — samtidig som kapselen kuttes fra båndet. Dette gir en hermetisk forseglet kapsel i en enkelt operasjon.

Tørketrommel

Nyformede softgels inneholder 30–40 % fuktighet og må tørkes. De overføres til tørketromler – store roterende tromler med kondisjonert luftstrøm – hvor de tørkes kontinuerlig i 2–4 timer for å forhindre klebing og fremme jevn tørking. Etterfølgende bretttørking kan fortsette i 24–48 timer i kontrollerte miljøer til skallet når et likevektsfuktighetsinnhold på ca 6–10 % vekt/vekt .

Fyll materialbegrensninger for softgels

Fyllingen for en myk gelatinkapsel må være flytende eller halvfast ved behandlingstemperaturer. Materialer som er uforenlige med softgel-fyll inkluderer:

• Vann-miscible liquids above certain concentrations (water migrates into the shell, causing distortion)
• Aldehyder (de tverrbinder gelatin, forårsaker skallherding og oppløsningssvikt)
• Svært alkaliske eller sure materialer (pH utenfor 2,5–7,5 bryter ned gelatinskallet)
• Materialer med høyt fuktighetsinnhold over ca. 5–6 % w/w

Gelatinkapsel vs. HPMC-kapsel: Viktige produksjons- og ytelsesforskjeller

Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) kapsler – også kalt vegetariske eller veganske kapsler – har fått betydelige markedsandeler som alternativer til gelatinkapsler, spesielt for produkter rettet mot vegetariske, veganere, halal- og kosherforbrukere. Produksjonsprosessen for HPMC-kapsler bruker det samme dyppestøpeprinsippet, men med viktige forskjeller.

Tverrbindingsproblemet i gelatinkapsler

En av de mest praktisk talt betydelige utfordringene i produksjon og formulering av gelatinkapsler er skall-tverrbinding — en kjemisk reaksjon der aldehydholdige forbindelser (fra hjelpestoffer, fyllmaterialer eller emballasje) reagerer med aminogruppene i gelatinproteinkjedene, og danner kovalente bindinger som gjør skallet stivt og motstandsdyktig mot oppløsning.

Tverrbundne gelatinskall kan bestå første oppløsningstesting, men mislykkes etterpå 3–6 måneders lagring , skaper en alvorlig biotilgjengelighetsrisiko som ofte ikke oppdages før stabilitetsstudier er godt i gang. USP to-lags oppløsningstesten ble spesielt utviklet for å adressere dette: kapsler som mislykkes med standard oppløsningskriterier, testes igjen i nærvær av enzymer (pepsin eller pankreatin) for å avgjøre om tverrbinding er årsaken.

Kjente triggere for tverrbinding i gelatinkapselsystemer inkluderer:

• Formaldehyd (fra Maillard-reaksjon mellom laktose og primære aminer, eller fra emballasjeavgassing)
• Reduserer sukker som glukose, fruktose og laktose ved høye temperaturer
• Glutaraldehyd spor fra gummilukkinger eller pakninger
• Aldehydiske nedbrytningsprodukter fra oksiderte hjelpestoffer som polyetylenglykoler (PEG)

Begrensningsstrategier inkluderer å erstatte laktose med ikke-reduserende sukkerarter (f.eks. mannitol eller mikrokrystallinsk cellulose), bruk av tørkemidler og inerte headspace-gasser i emballasje, valg av HPMC-kapsler for aldehydfølsomme formuleringer og utførelse av akselerert stabilitetstesting ved 40°C/75 % RF i 6 måneder som standardprotokoll.

Kvalitetskontrollstandarder i gelatinkapselproduksjon

Kapselprodusenter som leverer til farmasøytisk industri må operere under cGMP (gjeldende god produksjonspraksis) forskrifter som definert av FDA 21 CFR Parts 210/211 (US), EudraLex Volume 4 (EU), eller tilsvarende nasjonale retningslinjer. Kvalitetskontrollregimet for gelatinkapselproduksjon dekker flere dimensjoner:

Innkommende råvaretesting

• Gelatinidentitet ved FTIR-spektroskopi
• Blomstringsstyrke og viskositetsmåling per USP/Ph. Eur. metoder
• Tungmetaller ved ICP-MS (induktivt koblet plasmamassespektrometri)
• Testing av mikrobielle grenser - totalt aerobt antall, gjær, mugg, fravær av spesifiserte patogener
• BSE/TSE (bovin/overførbar spongiform encefalopati) risikovurdering og dokumentasjon

Kontroller under prosess

• Måling av skallveggtykkelse ved hjelp av mikrometri — mål 0,09–0,12 mm , sjekkes hvert 30.–60. minutt
• Fuktighetsinnhold i skjell ved utgang av tørketunnel ved tap-ved-tørking eller Karl Fischer-titrering
• Visuell inspeksjon for defekter ved stripping og sammenføyning
• Dimensjonssjekker (lengde og diameter) mot spesifikasjoner for hver kapselstørrelse

Ferdig produkttesting

• Fuktighetsinnhold i ferdige tomme skall — spesifikasjon typisk 13–16 % vekt/vekt
• Desintegrasjonstesting per USP <701> eller Ph. Eur. 2.9.1 — tomt skall må gå i oppløsning inne 15 minutter i simulert magevæske ved 37°C
• Resterende løsemidler tester om det brukes løsemiddelbaserte prosesseringshjelpemidler
• Farge og utseende kontra godkjente referansestandarder
• Mekanisk styrke - snapkraft for lukking av hetten, vanligvis 3–10 N avhengig av størrelse

Spesialiserte gelatinkapseltyper og avanserte modifikasjoner

Utover standard harde og myke gelatinkapsler, har kapselindustrien utviklet spesialiserte varianter for å møte spesifikke krav til legemiddellevering. Disse modifikasjonene introduseres enten under skallproduksjon eller som etterproduksjonsbehandlinger.

Enterisk belagte gelatinkapsler

Standard gelatinkapsler løses raskt opp i magesyre (pH 1–2). For medikamenter som er syrelabile eller må leveres til tarmen, belegges gelatinkapsler etterfylling med enteriske polymerer som f.eks. hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP), celluloseacetatftalat (CAP) eller Eudragit L100 . Disse beleggene forblir intakte ved mage-pH under 5,0, men løses opp ved tarm-pH over 5,5–6,0, noe som muliggjør målrettet intestinal frigjøring.

Væskefylte harde gelatinkapsler (LFHGC)

Harde gelatinkapsler kan fylles med flytende eller halvfaste formuleringer - en teknologi som bygger bro over enkelheten ved produksjon av harde kapsler med biotilgjengelighetsfordelene som tradisjonelt er forbundet med softgels. Flytende fyll for harde kapsler må være ikke-vandig eller inneholder mindre enn 10 % vann for å hindre at skallet mykner. Etter påfylling forsegles kapslene ved hjelp av banding (et gelatinbånd påført rundt koblingen mellom hetten og kroppen), varmeforsegling eller spinnsveising. Dette formatet har vist spesiell nytte for å forbedre biotilgjengeligheten til BCS klasse II og IV dårlig løselige legemidler gjennom lipidbaserte medikamentleveringssystemer (LBDDS).

Pullulan og stivelsesbaserte kapsler

Utover HPMC er alternative skallmaterialer tilgjengelige for spesifikke bruksområder. Pullulan-kapsler (laget av fermentert tapioka) tilbyr utmerkede oksygenbarriereegenskaper - oksygenoverføringshastigheter ca. 10 ganger lavere enn gelatin — gjør dem egnet for svært oksidasjonsfølsomme fyllmaterialer. Stivelsesbaserte kapsler er et annet dyrefritt alternativ, men er sjeldnere brukt på grunn av høyere sprøhet og prosesseringsutfordringer.

Gelatinkapselsystemer med modifisert utløsning

Selve gelatinkapselskallet brukes vanligvis ikke for å oppnå modifisert frigjøring - denne funksjonen er vanligvis innebygd i fyllet (belagte pellets, minitabletter, granuler med kontrollert frigjøring). Imidlertid er gelatinkapselen en ideell beholder for å huse flere pelletpopulasjoner med forskjellige frigjøringsprofiler. For eksempel kan en hard gelatinkapsel i størrelse 0 inneholde en blanding av pellets med umiddelbar frigjøring og 8 timers forlenget frigjøring i en enkelt kapsel, og skaper en bifasisk frigjøringsprofil fra et enkelt produksjonstrinn.

Kapselfylling: Hva skjer etter at skallet er laget

Det tomme gelatinkapselskallet er bare en del av historien. Fyllingsprosessen - utført hos farmasøytiske produsenter, kontraktsutviklings- og produksjonsorganisasjoner (CDMOs), eller sammensatte apotek - er like kritisk for den endelige produktkvaliteten.

Automatiske kapselfyllingsmaskiner

Industrielle kapselfyllere (fra produsenter som IMA, Bosch/Syntegon og MG America) fungerer på en kontinuerlig eller intermitterende bevegelsesbasis. De åpner de forhåndslåste kapselskallene, fyller kroppen med dosen av pulver, pellets eller væske, og lukker og støter deretter ut den fylte kapselen. Utgangshastigheter for høyhastighets roterende fyllstoffer varierer fra 150 000 til 500 000 kapsler i timen . Vektvariasjonskontroll oppnås gjennom automatiserte kontrollvekter som avviser kapsler utenfor spesifikasjonstoleransen, vanligvis ±5 % av målfyllingsvekten for pulverfyll.

Manuell og halvautomatisk fylling

For små batch-blandinger eller produksjon av kliniske forsøk, tillater kapselfyllingsplater (Torpac, Capsule Machine) manuell fylling av 50 til 300 kapsler per batch . Halvautomatiske benkefyllere bygger bro over gapet, håndtering 5 000 til 50 000 kapsler i timen og er vanlige i småskala farmasøytiske operasjoner og spesialkompoundering.

Miljøkontroller under fylling

Hard gelatinkapselfylling må skje i kontrollerte miljøer. Den mest kritiske parameteren er relativ fuktighet: gelatinskall blir for sprø til å håndtere under 30 % RF og for myk og klebrig over 60 % RF . Standard fyllingsromsforhold er 20–25°C og 40–55 % RF . I fuktig klima krever fylling av rom aktiv avfukting med validerte HVAC-systemer.

Innkjøp og evaluering av gelatinkapselleverandører

For farmasøytiske selskaper, ernæringsmerker og CDMOer krever valg av riktig gelatinkapselleverandør evaluering på tvers av flere dimensjoner utover grunnprisen per tusen kapsler.

• Dokumentasjon for overholdelse av forskrifter: Drug Master File (DMF)-registrering hos FDA (for produkter som markedsføres i USA), Certificate of Suitability (CEP) fra EDQM (for europeiske produkter) og cGMP-sertifisering er ikke-omsettelige minimumskrav. Ledende leverandører som Lonza Capsugel, ACG Capsules og Qualicaps opprettholder DMF-registreringer og kan gi kryssreferansebrev for å støtte innsendinger av regulatoriske kunder.
• BSE/TSE dokumentasjon: En fullstendig risikoevaluering i henhold til EMA-merknad for veiledning EMEA/410/01 Rev 3 kreves for innsendinger fra europeiske forskrifter som involverer gelatin fra dyr. Leverandører bør gi bekreftet kildeinformasjon som identifiserer opprinnelsesland og vevstype.
• Halal og kosher sertifisering: Der markedskrav krever det, bør kapselleverandører ha gjeldende tredjeparts halalsertifisering (for svinefri gelatin fra sertifiserte storfekilder) og/eller koshersertifisering.
• Pålitelighet i forsyningskjeden: Store leverandører opprettholder bufferlagerprogrammer og flere produksjonssteder for å sikre forsyningskontinuitet. Minimum ordrekvantitet (MOQs) varierer - vanligvis 50 000 til 100 000 kapsler for standardstørrelser fra store leverandører, med mindre MOQ tilgjengelig fra regionale distributører.
• Analytisk CoA (Analysesertifikat) fullstendighet: En fullstendig CoA bør inkludere gelatinidentitet, fuktighetsinnhold, dimensjoner, desintegrasjonstid, mikrobielle grenser og eventuelle gjeldende fargestoffspesifikasjoner – batchspesifikke data, ikke bare spesifikasjonsgrenser.